Зміст
Менопаузальна гормональна терапія залишається одним із найефективніших способів контролю припливів, нічної пітливості та інших вазомоторних симптомів менопаузи. Водночас рішення про її призначення неминуче пов’язане з оцінкою безпеки — зокрема можливих судинних ускладнень. Проте саме тут ризик тромбозу під-час гормональної терапії приховує значно складнішу клінічну картину.
Естроген можна приймати перорально або вводити через шкіру, використовувати в різних дозах, окремо чи в комбінації з прогестогеном і протягом різного часу. Ці відмінності мають значення: сучасні популяційні дані показують, що зв’язок із венозною тромбоемболією, ішемічним інсультом та інфарктом міокарда може суттєво відрізнятися залежно від конкретної схеми лікування.
Тому головне питання сьогодні полягає вже не в тому, чи має МГТ судинні ризики взагалі. Значно важливіше зрозуміти, яка саме форма терапії, за якої дози та тривалості змінює ризик — і наскільки велика ця зміна в абсолютних цифрах. Для цього насамперед потрібно відмовитися від уявлення про гормональну терапію як про один однорідний тип лікування.
Менопаузальна гормональна терапія не має єдиного профілю тромботичного ризику
Дві жінки можуть отримувати естрадіол для контролю припливів, нічної пітливості та інших симптомів менопаузи, але це ще не означає, що їхня терапія створює однаковий судинний ризик. Одна може приймати естрадіол у таблетках, інша — використовувати трансдермальний пластир або гель. Відрізнятися можуть доза, тривалість лікування, наявність прогестогену, а також початковий ризик венозної тромбоемболії та серцево-судинних подій.
Саме тому формула «менопаузальна гормональна терапія = певний фіксований ризик тромбозу» надто спрощує реальну клінічну картину. МГТ — це не одна експозиція, а цілий набір терапевтичних режимів, які по-різному взаємодіють з організмом.
Чому запитання «чи небезпечна гормональна терапія» поставлене неправильно
Коли оцінюють ризик тромбозу при гормональній терапії, недостатньо знати лише те, що жінка отримує естроген. Для інтерпретації ризику мають значення одразу кілька характеристик лікування:
- шлях введення — пероральний або трансдермальний;
- доза естрогену та конкретна діюча речовина;
- схема лікування — лише естроген або його комбінація з прогестогеном;
- тривалість терапії — місяці чи роки;
- вихідний профіль пацієнтки — вік, попередні тромботичні події, ожиріння, супутні захворювання та інші фактори серцево-судинного ризику.
Через це клінічно корисніше запитувати не «чи підвищує МГТ ризик?», а «яка конкретно терапія, у якій дозі, яким шляхом і протягом якого часу застосовується у конкретної пацієнтки?»
Ця різниця принципова. Якщо всі варіанти МГТ об’єднати в одну категорію, можна отримати усереднений показник, який погано описуватиме як пероральну, так і трансдермальну терапію. А для лікаря саме ці відмінності можуть бути важливими під час оцінювання співвідношення користі та ризику.
Інакше кажучи, ризик потрібно оцінювати не для абстрактної «МГТ», а для конкретної експозиції.
Чому шлях введення може змінювати ефект естрогену
Одна з причин, через які пероральний естроген і трансдермальний естроген не варто автоматично вважати еквівалентними з погляду тромботичного ризику, криється у фармакокінетиці.
Після прийому таблетки естроген всмоктується у травному тракті й через портальну систему потрапляє до печінки ще до того, як досягне загального кровотоку. Це називають ефектом першого проходження через печінку. Унаслідок такої експозиції пероральний естроген може сильніше впливати на синтез печінкових білків, зокрема компонентів системи гемостазу. Саме з цим пов’язують біологічно правдоподібний механізм більш вираженого протромботичного ефекту пероральної терапії.
При трансдермальній гормональній терапії ситуація інша. Естрадіол із пластиру, гелю або спрею проходить через шкіру безпосередньо в системний кровотік, значною мірою оминаючи первинне проходження через печінку. Тому його вплив на низку печінкових і гемостатичних показників може відрізнятися від ефекту перорального препарату.
Ця фізіологічна різниця допомагає зрозуміти, чому одна й та сама загальна категорія «естрогенна терапія» може демонструвати різні профілі венозної тромбоемболії, ішемічного інсульту та інших судинних подій залежно від способу введення.
Водночас механістичне пояснення не слід плутати з доказом причинності. Те, що трансдермальний естрадіол оминає первинний печінковий метаболізм, створює переконливе біологічне обґрунтування відмінностей, але саме клінічні дані мають показати, чи трансформуються ці відмінності у реальну різницю частоти тромботичних подій.
Тому наступне питання значно конкретніше: що відбувається з ризиком венозної тромбоемболії, коли естроген приймають саме перорально?
Пероральна гормональна терапія найпослідовніше пов’язана з венозною тромбоемболією
Якщо розділити менопаузальну гормональну терапію за шляхом введення, найстійкіший сигнал стосується саме перорального естрогену та венозної тромбоемболії (ВТЕ). Причому важливо не лише побачити збільшення відносного ризику, а й зрозуміти його масштаб у абсолютних цифрах — інакше одна й та сама статистика може виглядати значно драматичніше, ніж її реальне клінічне значення.
Що показало велике популяційне дослідження
У 2026 році було опубліковано велике данське дослідження типу nationwide nested case-control, побудоване на даних національних реєстрів. Аналіз охоплював жінок віком 50–69 років та окремо оцінював три клінічно важливі події: венозну тромбоемболію, ішемічний інсульт та інфаркт міокарда.
Серед зареєстрованих випадків було 9807 випадків ВТЕ, 18 460 ішемічних інсультів і 11 974 інфаркти міокарда. Для кожного випадку підбирали контрольних учасниць за роком народження. Такий дизайн дозволив зіставити використання різних схем менопаузальної гормональної терапії з частотою тромботичних подій у великій реальній популяції.
Це не рандомізоване клінічне випробування, тому результати показують асоціацію, а не автоматично доводять причинність. Проте масштаб реєстрових даних дозволяє побачити відмінності, які складно досліджувати для відносно рідкісних подій у невеликих групах.
Приблизно +60% відносного ризику не означає, що тромбоз стає частою подією
У жінок, які на момент оцінювання не використовували МГТ, частота венозної тромбоемболії становила приблизно 15,8 випадку на 10 000 людино-років. Поточне застосування пероральної естрогенної терапії — окремо або в комбінації з прогестином — було асоційоване з HR 1,6 (95% ДІ 1,5–1,8) порівняно з відсутністю поточного використання.
HR 1,6 легко прочитати як «ризик зріс на 60%». Формально це передає відносну різницю, але без базового ризику цифра мало говорить про те, наскільки часто подія реально виникає.
Саме тому поряд із відносним показником необхідний абсолютний ризик. Для ВТЕ абсолютне збільшення оцінювалося приблизно у 0,09 процентного пункту на рік. Розрахований NNH (number needed to harm) становив близько 1055 за один рік використання: статистично це відповідає приблизно одній додатковій події ВТЕ на 1055 жінок, які застосовують пероральну терапію протягом року.
Тому два твердження можуть бути правильними одночасно: відносна частота ВТЕ приблизно на 60% вища, але абсолютне збільшення ризику залишається невеликим. Для клінічного рішення потрібні обидві величини.
Для ВТЕ сигнал зберігався незалежно від дози та тривалості
Особливо показово, що картина ВТЕ відрізнялася від тієї, яку дослідники спостерігали для інсульту та інфаркту. Пероральні форми естрадіолу були послідовно асоційовані з підвищеною частотою ВТЕ при аналізі різних доз і тривалості використання.
Це, однак, не дає підстав стверджувати, що «безпечної низької дози перорального естрогену не існує». Обсерваційне дослідження не може встановити такий універсальний клінічний поріг.
Коректніше сформулювати висновок інакше: у досліджених категоріях не було виявлено статистичного зникнення асоціації між пероральним естрадіолом і ВТЕ при зниженні дози або скороченні тривалості терапії.
Ця різниця у формулюваннях принципова: перше твердження оголошує абсолютне правило, друге точно описує межі отриманих даних.
Практичне застосування
Рішення про МГТ не повинно ґрунтуватися лише на вираженості припливів чи інших симптомів менопаузи. Перед вибором способу введення лікар оцінює вихідний ризик ВТЕ: особистий і сімейний анамнез тромбозів, відому тромбофілію, ожиріння та інші релевантні клінічні фактори.
Це вже відображено в рекомендаціях NICE. Для людей із підвищеним ризиком венозної тромбоемболії рекомендується розглянути трансдермальну МГТ замість пероральної, зокрема при індексі маси тіла понад 30 кг/м². За високого ризику, наприклад при вираженому сімейному анамнезі ВТЕ або спадковій тромбофілії, NICE рекомендує розглянути консультацію гематолога перед призначенням МГТ.
Це не алгоритм самостійної заміни таблеток на пластир. Практичний висновок інший: маршрут введення є частиною оцінки ризику, а не другорядною характеристикою препарату.
Для інсульту та інфаркту вирішальною стає комбінація дози й тривалості
Зв’язок між менопаузальною гормональною терапією та судинними подіями не можна описати одним універсальним показником. Для венозної тромбоемболії пероральний естрадіол демонстрував відносно стійку асоціацію незалежно від досліджуваної дози та тривалості. Для ішемічного інсульту та інфаркту міокарда картина була іншою: тут значення набувала комбінація шляху введення, дози й часу експозиції.
Венозний і артеріальний ризик поводяться по-різному
ВТЕ, ішемічний інсульт та інфаркт міокарда мають спільний знаменник — утворення тромбу може відігравати ключову роль у розвитку події. Але з клінічної точки зору це різні процеси.
Венозна тромбоемболія (ВТЕ) охоплює насамперед тромбоз глибоких вен і легеневу емболію. Тромб формується у венозному руслі, де особливе значення мають зміни системи згортання крові, венозний застій та індивідуальна схильність до тромбоутворення.
Ішемічний інсульт виникає, коли припиняється або критично зменшується кровопостачання ділянки головного мозку, найчастіше через оклюзію артерії тромбом або емболом. Інфаркт міокарда пов’язаний з гострим порушенням кровотоку в коронарній артерії, часто на тлі атеросклеротичної бляшки та формування тромбу.
Тому об’єднувати всі три результати під загальною фразою «ризик тромбозу» методологічно неточно. Одна терапевтична експозиція може по-різному асоціюватися з венозними та артеріальними подіями — саме це й видно в актуальних даних.
Понад 1 мг перорального естрадіолу на добу змінює картину
У данському дослідженні поточне використання пероральної естрогенної терапії загалом асоціювалося з вищою частотою ішемічного інсульту — HR 1,3 — та інфаркту міокарда — HR 1,2 — порівняно з відсутністю поточного використання МГТ. Однак детальніший аналіз показав важливішу закономірність: підвищення ризику артеріальних подій концентрувалося при застосуванні перорального естрадіолу в дозі понад 1 мг на добу протягом більш ніж одного року.
Зі збільшенням тривалості експозиції асоціація ставала сильнішою. Для застосування понад п’ять років показник HR становив приблизно 1,8 для ішемічного інсульту (95% ДІ 1,4–2,2) і 1,8 для інфаркту міокарда (95% ДІ 1,4–2,4) порівняно з відсутністю поточного використання гормональної терапії.
Тут критично важлива точність формулювання. Йдеться не про те, що будь-яка «високодозова МГТ» має однаковий профіль ризику. Отриманий сигнал стосувався саме перорального естрадіолу >1 мг/добу та посилювався при тривалішому використанні. Маршрут введення не можна відокремлювати від поняття дози.
Доза × тривалість — корисніша модель, ніж просто «приймає/не приймає»
Якщо аналізувати МГТ лише за принципом «використовує / не використовує», важлива частина клінічної інформації втрачається. Результати краще описує концептуальна модель:
Це не математична формула, за якою можна розрахувати індивідуальну ймовірність інсульту чи інфаркту. Вона показує інше: кожний із цих параметрів може змінювати контекст, у якому слід інтерпретувати МГТ.
Особливо важливо не трактувати тривалість ізольовано. Дані не означають, що після певної кількості років терапія автоматично стає небезпечною для кожної жінки. Вони показують градієнт асоціації для конкретної експозиції — перорального естрадіолу >1 мг/добу, причому дослідження залишається обсерваційним і не встановлює причинно-наслідкового зв’язку.
Саме тут стає особливо помітною різниця з трансдермальним введенням: у тому самому дослідженні для трансдермальної терапії загального підвищення частоти ВТЕ, ішемічного інсульту чи інфаркту не спостерігали, хоча для однієї комбінованої циклічної схеми був окремий сигнал щодо інфаркту міокарда, заснований на обмеженій кількості даних.
Отже, для артеріальних ускладнень питання «скільки?» і «як довго?» має сенс лише разом із третім — «яким шляхом вводиться естроген?».
Трансдермальна терапія демонструє інший тромботичний профіль, але це не означає нульового ризику
Різниця між пероральною та трансдермальною МГТ — не просто питання зручності застосування. Шлях, яким естрадіол потрапляє в кровотік, змінює його фармакокінетичний контекст, а разом із ним — потенційний вплив на систему гемостазу. Саме тому пластир, гель або спрей не варто розглядати як таблетку в іншій «упаковці».
Водночас із цього не випливає протилежне спрощення: трансдермальна гормональна терапія не є синонімом терапії з нульовим тромботичним ризиком.
Що об’єднує пластирі, гелі та спреї
Пластир, гель і спрей відрізняються способом нанесення та особливостями доставки препарату, але мають спільний принцип: естрадіол проходить через шкіру та надходить у системний кровотік, значною мірою оминаючи первинне проходження через печінку.
Це принципово відрізняє трансдермальний шлях від перорального. Після прийому таблетки концентрація естрогену в портальній системі та первинна печінкова експозиція вищі. Трансдермальний маршрут зменшує цей ефект, а отже, може менше впливати на синтез частини печінкових білків, пов’язаних із коагуляцією.
Цей механізм створює біологічне пояснення того, чому ризик венозної тромбоемболії при гормональній терапії може відрізнятися залежно від маршруту введення. Але механізм сам по собі не доводить клінічної безпеки — для цього потрібні дані про реальні судинні події.
Що показують дані щодо ВТЕ, інсульту та інфаркту
У новому данському популяційному дослідженні трансдермальна МГТ загалом не була асоційована зі статистично значущим підвищенням частоти венозної тромбоемболії, ішемічного інсульту або інфаркту міокарда. Загального сигналу не виявили і при стратифікації за режимом, компонентами, дозою та тривалістю лікування.
Це узгоджується з чинними рекомендаціями NICE: ризик ВТЕ при пероральній МГТ вищий, тоді як для трансдермальної МГТ NICE не вказує на підвищення ВТЕ порівняно з базовим ризиком. Саме тому трансдермальний шлях рекомендується розглядати замість перорального у жінок із підвищеним ризиком ВТЕ.
Проте доказова картина не абсолютно однорідна. Велике шведське реєстрове дослідження 2024 року, яке включало понад 919 тисяч жінок віком 50–58 років, не виявило сильних доказів збільшення досліджуваних серцево-судинних подій при трансдермальному естрогені загалом. Водночас для комбінованої трансдермальної терапії було зафіксовано підвищення ВТЕ: HR 1,46 (95% ДІ 1,09–1,95) в основному аналізі.
Ця невідповідність між окремими дослідженнями важлива. Вона показує, чому не слід перетворювати перевагу одного маршруту введення на абсолютне правило для всіх препаратів, комбінацій і пацієнток.
Чому «ризику не виявлено» не дорівнює «ризику немає»
У медичній статистиці відсутність статистично значущої асоціації означає лише те, що за наявних даних дослідження не продемонструвало переконливого збільшення ризику. Це не доказ того, що справжній ризик дорівнює нулю.
На результат впливають:
- кількість подій і розмір конкретної підгрупи;
- ширина довірчого інтервалу;
- статистична потужність аналізу;
- відмінності між дозами, прогестогенами та режимами лікування;
- залишкове змішування (residual confounding) — вплив факторів, які обсерваційне дослідження не змогло повністю виміряти або скоригувати.
Показовий приклад — окремий сигнал щодо інфаркту міокарда при одній циклічній комбінованій трансдермальній схемі в новому данському аналізі: HR 2,1 із 95% довірчим інтервалом 1,1–4,1. Широкий інтервал означає значну невизначеність оцінки, а невелика кількість спостережень не дозволяє робити з цього результату загальний висновок щодо трансдермальної МГТ.
Тому коректне формулювання звучить не як «пластирі та гелі не спричиняють тромбозів», а значно точніше: наявні дані вказують, що трансдермальна терапія має інший тромботичний профіль порівняно з пероральною, однак величина ризику залежить не лише від маршруту введення, а й від конкретної схеми лікування та вихідного ризику пацієнтки.
Результати змінюють підхід до вибору МГТ, але не доводять причинно-наслідковий зв’язок
Велика кількість випадків, національні реєстри та детальні дані про призначення роблять сучасні популяційні дослідження МГТ надзвичайно інформативними. Але навіть дуже велика вибірка не перетворює обсерваційне дослідження на експеримент. Тому різницю між словами «асоціюється» і «спричиняє» тут потрібно зберігати до самого кінця.
Чому масштабне обсерваційне дослідження все одно не є рандомізованим випробуванням
У данському аналізі використовували національні реєстрові дані за 2003–2021 роки. Такий підхід має важливі переваги: велика популяція, значна кількість судинних подій, інформація про отримані за рецептами препарати та можливість враховувати широкий набір медичних і соціально-демографічних характеристик.
Завдяки цьому можна детально порівнювати пероральні й трансдермальні форми, різні дози, режими та тривалість застосування — тобто досліджувати МГТ значно точніше, ніж як одну однорідну категорію.
Проте розподіл жінок між варіантами лікування не був випадковим. У реальній практиці лікар може частіше призначати певну форму МГТ пацієнтці з конкретним профілем ризику. Самі жінки, які починають терапію, можуть відрізнятися від тих, хто її не використовує. Статистичне коригування зменшує вплив таких відмінностей, але не гарантує їх повного усунення.
Саме тому асоціація ≠ причинність. HR 1,6 для ВТЕ при пероральній терапії означає виявлений статистичний зв’язок за умов конкретного дослідження, а не доказ того, що терапія була безпосередньою причиною кожної додаткової події.
Які фактори могли залишитися неврахованими
Найскладніша проблема реєстрових досліджень — те, чого реєстр не знає. Навіть дуже якісна база даних не містить усіх характеристик, здатних одночасно впливати на вибір лікування та судинний ризик.
Серед важливих джерел невизначеності:
- індекс маси тіла та куріння, якщо ці дані відсутні або неповні;
- точний вік настання менопаузи, який важливий для оцінки моменту початку МГТ;
- залишкове змішування (residual confounding) — вплив невиміряних або недостатньо точно виміряних факторів;
- особливості данської популяції, через які результати не обов’язково з тією самою величиною ефекту переносяться на інші етнічні та клінічні групи;
- різниця між отриманням препарату за рецептом і фактичним його застосуванням — реєстр може зафіксувати відпуск препарату, але не кожну реально прийняту таблетку чи використаний пластир.
Ці обмеження не роблять результати неінформативними. Вони визначають межі того, наскільки сильний висновок із них можна зробити.
Що ці результати реально змінюють у клінічному мисленні
Найцінніший результат такого аналізу — не новий ярлик «МГТ безпечна» або «МГТ небезпечна», а можливість поставити клінічне питання точніше.
Спочатку потрібно визначити, чи є показання до системної МГТ і якої користі очікують від лікування. Потім оцінюється вихідний венозний та артеріальний ризик конкретної жінки. На цьому тлі вже набувають значення маршрут введення, доза естрадіолу, наявність і тип прогестогену, режим та тривалість терапії.
Тобто замість одного рішення «призначати чи ні» виникає послідовність взаємопов’язаних рішень:
показання до МГТ → вихідний судинний ризик → маршрут введення → доза та схема → тривалість → повторна оцінка співвідношення користі й ризику.
Саме повторна оцінка особливо важлива. Профіль пацієнтки, її вік, супутні захворювання та терапевтичні потреби з часом змінюються. Сучасний клінічний підхід тому не передбачає довільного універсального терміну, після якого МГТ автоматично потрібно припинити; рішення щодо продовження лікування має залишатися індивідуальним і регулярно переглядатися.
Від питання «чи небезпечні гормони» до точнішої оцінки ризику
Головний висновок полягає в тому, що менопаузальна гормональна терапія — занадто широка категорія, щоб описувати її тромботичний ризик одним числом.
Найпослідовніший сигнал щодо венозної тромбоемболії спостерігається для пероральної терапії. Для ішемічного інсульту та інфаркту важливішою стає комбінація перорального введення, дози естрадіолу та тривалості експозиції. Трансдермальна терапія демонструє інший профіль, але відсутність статистично значущого сигналу не є гарантією нульового ризику.
Тому практичне питання звучить не «чи варто боятися МГТ?», а значно точніше: яка форма терапії, у якій дозі та на який період забезпечує прийнятне співвідношення користі й ризику для конкретної пацієнтки. Саме перехід від категоричних оцінок до персоналізованого вибору є найважливішим клінічним наслідком цих даних.
Ризик визначає не сам факт МГТ, а спосіб її застосування
Дві жінки можуть отримувати естрадіол для контролю однакових симптомів менопаузи, але мати різний профіль судинного ризику. Причина в тому, що менопаузальна гормональна терапія — занадто широка категорія, щоб говорити про її тромботичний ризик одним числом.
Найпослідовніший зв’язок із венозною тромбоемболією спостерігається при пероральній терапії. Для ішемічного інсульту та інфаркту міокарда картина складніша: значення набувають доза перорального естрадіолу та тривалість його застосування. Трансдермальне введення демонструє інший профіль, однак відсутність статистично значущого сигналу не означає гарантованої відсутності ризику.
Тому сучасна оцінка МГТ має виходити за межі простого вибору «призначати чи не призначати гормони». Клінічно важливе питання — яку форму терапії, у якій дозі та протягом якого часу обрати з урахуванням індивідуального ризику конкретної пацієнтки. Саме така персоналізація дозволяє оцінювати користь і потенційні судинні ризики в правильному контексті.
Глосарій термінів та концептів
- Менопаузальна гормональна терапія (МГТ) — лікування із застосуванням естрогену окремо або в комбінації з прогестогеном для контролю симптомів менопаузи. МГТ може відрізнятися за препаратом, дозою, схемою та шляхом введення.
- Венозна тромбоемболія (ВТЕ) — загальний термін, що охоплює тромбоз глибоких вен і легеневу емболію. Виникає, коли у венозній системі формується тромб, який може залишатися на місці або переміщуватися з кровотоком.
- Трансдермальне введення — доставка лікарської речовини через шкіру за допомогою пластиру, гелю або спрею. Естрадіол при цьому надходить у системний кровотік, значною мірою оминаючи первинне проходження через печінку.
- Ефект першого проходження через печінку — метаболічний процес, за якого речовина після всмоктування у травному тракті спочатку проходить через печінку, перш ніж потрапити до загального кровотоку. Для перорального естрогену це може посилювати вплив на синтез деяких печінкових білків, пов’язаних із гемостазом.
- Гемостаз — система фізіологічних механізмів, які підтримують кров у рідкому стані та забезпечують утворення згустку при пошкодженні судини. Зміщення балансу цієї системи в бік згортання може сприяти тромбоутворенню.
- Відносний ризик — показник, який порівнює частоту події між двома групами. Наприклад, збільшення відносного ризику на 60% не означає, що подія виникне у 60% пацієнток.
- Абсолютний ризик — фактична ймовірність виникнення події за певний період. Він допомагає зрозуміти клінічний масштаб ризику, який може залишатися невеликим навіть за помітного відносного збільшення.
- HR (Hazard Ratio, відношення ризиків) — статистичний показник, що порівнює частоту настання певної події між групами протягом періоду спостереження. HR вище 1 вказує на вищу частоту події в досліджуваній групі, але сам по собі не доводить причинно-наслідкового зв’язку.
- NNH (Number Needed to Harm) — орієнтовна кількість людей, які мають отримувати певне лікування протягом визначеного часу, щоб статистично очікувати одну додаткову небажану подію порівняно з контрольною групою. Чим вищий NNH, тим меншою є абсолютна різниця ризику.
- Залишкове змішування (residual confounding) — ситуація в обсерваційному дослідженні, коли частина сторонніх факторів, здатних впливати на результат, залишається неврахованою навіть після статистичного коригування. Саме тому виявлена асоціація не завжди означає причинний зв’язок.
